Goshuushou-sama Ninomiya-kun bercerita pada kehidupan Shungo Ninomiya, seorang remaja biasa yang tinggal sendirian di rumah keluarganya. Hidupnya berubah drastis ketika kakaknya, Ryoko, seorang agen yang sangat terampil, memintanya untuk membantu seorang gadis bernama Mayu Tsukimura.
Mayu bukanlah gadis biasa; dia adalah seorang sukubus yang memiliki kekuatan memikat pria. Namun, meskipun kekuatannya besar, Mayu sangat pemalu dan tidak dapat mengendalikan kekuatannya dengan baik. Untuk mengatasi ketakutannya terhadap pria dan belajar mengendalikan kemampuannya, Ryoko memutuskan bahwa Mayu harus tinggal bersama Shungo dan berlatih menghadapi situasi sehari-hari.
Seiring waktu, Shungo harus berurusan dengan berbagai situasi konyol yang timbul dari fakta bahwa Mayu, yang merupakan sukubus, tinggal di rumahnya dan terus-menerus memicu kejadian romantis yang tak terduga. Selain itu, Shungo juga harus berhadapan dengan Reika Houjou, teman sekelasnya yang kaya dan sering cemburu dengan perhatian yang diberikan Shungo pada Mayu.
