Hellsing Ultimate mengisahkan perjuangan organisasi rahasia Hellsing dalam melindungi Inggris dari ancaman vampir, ghoul, dan makhluk supernatural lainnya. Organisasi ini dipimpin oleh Integra Hellsing, keturunan keluarga Hellsing, yang memiliki tanggung jawab besar untuk menjaga keamanan negara dari makhluk-makhluk gelap.
Senjata utama Hellsing adalah vampir legendaris bernama Alucard, yang sangat kuat dan setia kepada Integra. Alucard adalah vampir dengan kekuatan luar biasa dan kemampuan regenerasi, yang bekerja untuk menghancurkan musuh-musuh Hellsing. Bersama dengan Seras Victoria, seorang mantan polisi yang diubah menjadi vampir oleh Alucard, mereka berhadapan dengan berbagai ancaman dari organisasi-organisasi lain yang juga terlibat dalam perang supernatural.
Ceritanya semakin intens ketika Millennium, organisasi Nazi yang bertujuan untuk menghidupkan kembali Third Reich dengan memanfaatkan vampir, muncul sebagai musuh utama. Hellsing, dibantu oleh Alexander Anderson dari gereja Katolik Vatikan, harus menghadapi pasukan vampir Nazi yang dipimpin oleh The Major, tokoh antagonis yang penuh strategi dan gila perang.
