Ōoku: The Inner Chambers mengambil latar di Jepang alternatif selama zaman Edo, di mana sebuah penyakit misterius, “Redface Pox,” melanda negara tersebut. Penyakit ini memusnahkan mayoritas populasi laki-laki, sehingga perempuan mengambil alih hampir semua peran sosial dan ekonomi, termasuk posisi shogun.
Dalam sistem sosial yang terbalik ini, laki-laki menjadi langka dan sangat berharga, sehingga mereka diperlakukan dengan sangat hati-hati. Khususnya, laki-laki tampan yang tidak memiliki peran dalam pekerjaan fisik sering kali dikumpulkan untuk melayani di “Ōoku,” sebuah bagian tertutup di dalam istana shogun yang terdiri dari pria-pria tampan yang bertugas melayani sang shogun perempuan.
